01 яну
Значението на NAD+ в чревното стареене, причинено от повишени мутации на мтДНК
1.Въведение
Стареенето при бозайниците обикновено е съпътстващо с дисрегулацията на чревната хомеостаза и натрупването на мутации на митохондриалната ДНК (мтДНК). Мутациите на мтДНК с висока тежест водят доNAD+изчерпване и активиране на транскрипционния фактор ATF5-зависим UPRmt, което от своя страна насърчава и изостря фенотипа на чревното стареене. Чрез допълване сНАД+ПредшественикНМН, този фенотип на чревното стареене може да бъде спасен до известна степен, както се вижда от възстановяването на чревната органоидна диференциация и увеличения брой чревни стволови клетки.
2. НАД+изчерпване по време на чревниястареене, причинено отмутации на мтДНК
Налице е влошаване на NADH/NAD+редокс в червата на Mut/Mut***, както се проявява чрез обогатения път на сглобяване на комплекс NADH дехидрогеназа. Чрез трансфекция на чревни криптни клетки със SoNar (NADH/NAD+сензор), по-висок NADH/NAD+съотношението се наблюдава при мишки Mut/Mut***, което намеква за нарушения окислително-редукционен потенциал. По същия начин, след трансфекция на чревни криптни клетки с FiNad (NAD+сензор), по-малко NAD+съдържанието се открива в клетките Mut/Mut***. Всички тези констатации отразяват NAD+изчерпване на чревното стареене, предизвикано от мутации на мтДНК.
Забележка: мутациите на мтДНК се класифицират в четири типа: незначителни (WT/WT), ниски (WT/WT*), умерени (WT/Mut**) и високи (Mut/Mut***).
Забележка: мутациите на мтДНК се класифицират в четири типа: незначителни (WT/WT), ниски (WT/WT*), умерени (WT/Mut**) и високи (Mut/Mut***).
3. Връзката между съдържанието на мутация на мтДНК и физиологичното чревно веществостареене
Тънките черва на старите черва на миши се характеризират с намален брой на чревните крипти, увеличена дължина на вилите, по-висока експресия на CDKN1A/p21 (добре известен маркер за стареене) и по-къса дължина на теломерите, което е придружено от натрупване на мутации на мтДНК, предимно нискочестотни (по-малко от 0,05) точкови мутации.
4. Протеинът LONP1 като кандидат-маркер за чревно стареене, причинено отнатрупванеed mtDNA мутации
Митохондриален разгънат протеинов отговор (UPRМт) се активира от различни митохондриални напрежения, включително протеинов дисбаланс между митохондриите и ядрото, както и нарушен транспорт на митохондриални протеини. Отличителните белези на UPRМтса повишени нива на протеинова експресия на LONP1, HSP60 и ClpP. Трябва да се отбележи, че само протеинът LONP1 е специално повишена при стареещо UPRМтактивиране, предизвикано от натрупани мутации на мтДНК, които могат да бъдат кандидат биомаркер за чревно стареене.
5. Ролята наНАД+ вintestinal senescenВ.Е.предизвикан отПовишенимутации на мтДНК.
НАД+Запълванеin vivoоблекчава стареещите фенотипове на тънките черва, причинени от мутационната тежест на мтДНК, и спасява намалената ефективност на образуването на колонии в чревните органоиди Mut/Mut***. НАД+-зависим от УППМтпредизвикани от мутации на мтДНК, регулират стареенето на червата. Тези данни показват още, че NAD+изчерпването функционира като ключов медиатор на чревното стареене, индуцирано от натрупани мутации на мтДНК.
6. Ролята на NAD+в тсигналните пътища, регулиращи чревната дейностстареене, причинено от повишеномутация на мтДНКs
НАД+препълването спасява понижаването на регулацията на Foxl1 и повишената регулация на Notch1 при мишки Mut/Mut***, което предполага, че тежестта на мутациите на мтДНК може да регулира функцията или броя на нишовите клетки чрез NAD+Изчерпване. В допълнение, NAD+изчерпването, причинено от повишена тежест на мутациите на мтДНК, индуцира спад на LGR5-положителните чревни клетки чрез увреждане на Wnt/β-катениновия път.
7. Заключение
НАД+Препълването е важно за регулирането на чревната хомеостаза, играейки критична роля в спасяването на чревния фенотип на стареенето, причинен от натрупани мутации на мтДНК.
Препратка
Yang, Liang et al. "NAD+ зависима UPRmt активация е в основата на чревното стареене, причинено от мутации на митохондриалната ДНК." Природни комуникации, том 15,1, 546. 16 януари 2024 г., doi:10.1038/s41467-024-44808-z
Относно BONTAC
БОНТАКе високотехнологично предприятие, създадено през юли 2012 г. BONTAC интегрира научноизследователска и развойна дейност, производство и продажби, с ензимна катализа като ядро и коензимни и естествени продукти като основни продукти. BONTAC има над 160 местни и чуждестранни патента, водещи в индустрията на коензими и натурални продукти. BONTAC има богат опит в научноизследователската и развойна дейност и модерни технологии в биосинтезата наНАДиНМН. Тук може да се осигури високо качество и стабилно снабдяване с продукти.