NAD+ метаболизъм и сърдечно-съдови заболявания: Механизми и терапевтични стратегии
Може ли една молекула в човешкото тяло да се превърне в ключов двигател на здравето на сърцето? Никотинамид аденин динуклеотид (NAD+) бързо се оформя като основен фокус на научните изследвания. Като основен участник в енергийния метаболизъм, NAD+ не само поддържа съдовата еластичност и миокардната жизненост, но и влияе върху сърдечно-съдовото здраве чрез множество механизми, включително регулация на редокс баланса, възпаление, автофагия и митохондриална функция. В момент, когато сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ) се превърнаха в една от водещите причини за смърт в световен мащаб, значението на NAD+ все повече се потвърждава от научни доказателства.
Фигура 1. Метаболизъм на NAD+ и терапевтични стратегии при сърдечно-съдови заболявания
NAD+ хомеостазата се поддържа чрез синтез, консумация и регенерация чрез множество пътища. Тези процеси се регулират от специфични ензими, консумиращи NAD+, биосинтетични ензими и редокс реакции.
Биосинтезата на NAD+ при организмите се регулира от три основни пътя: de novo biosynthesis pathway, the Preiss–Handler pathway, and the salvage pathway. The salvage pathway is the primary route, recycling nicotinamide (NAM), a byproduct of NAD+ consumption. In this pathway, nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) converts NAM into nicotinamide mononucleotide (NMN), which is then converted into NAD+ by nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase (NMNAT). Metabolically active organs such as the heart rely heavily on this pathway. In the Preiss–Handler pathway, nicotinic acid (NA) is converted into nicotinic acid mononucleotide (NAMN) by nicotinic acid phosphoribosyltransferase (NAPRT), and subsequently into NAD+. The liver and kidneys are the primary organs utilizing this pathway, while its contribution in the heart is relatively limited. In the de novo Пътят на синтеза, триптофан (Trp), се преобразува в хинолинова киселина (QA) чрез кинуренинския път и в крайна сметка в NAD+. Този път допринася минимално за производството на NAD+ в сърцето.
Консумацията на NAD+ се осъществява чрез редокс реакции и NAD+-зависими ензими:
Фигура 2. NAD+ метаболитни пътища
Фигура 3. Връзката между NAD+ и съдовото здраве
Сърцето е един от най-метаболитно активните органи в човешкото тяло, а митохондриалната дисфункция е отличителен белег на сърдечната недостатъчност. Дефицитът на NAD+ засилва оксидативния стрес чрез следните механизми, причинявайки ендотелно оксидативно увреждане и стимулирайки образуването на атеросклеротична плака:
CD38-медиирано изчерпване на NAD+: During aging or metabolic disorders, CD38 is highly expressed in macrophages and endothelial cells, promoting the release of pro-inflammatory cytokines (such as IL-6 and TNF-α) while suppressing the anti-inflammatory effects of SIRT1.
Противовъзпалителни пътища на SIRT1 и SIRT6: SIRT1 suppresses inflammatory signaling by deacetylating NF-κB, while SIRT6 regulates glucose metabolism and genomic stability. Dysfunction of these pathways accelerates vascular disease progression.
SIRT1–FOXO pathway: NAD+ активира SIRT1, за да подпомогне експресията на гени, свързани с аутофагията (като Atg7), като по този начин поддържа хомеостазата на ендотелните клетки.
Инхибиция на автофагия, индуцирана от NAM: Излишъкът NAM инхибира SIRT1, увеличава ацетилирането на Atg7 и блокира образуването на автофагосоми.
Фигура 4. NAD+ добавки терапии и техните ефекти върху сърдезово-съдовите заболявания
Фигура 1. Метаболизъм на NAD+ и терапевтични стратегии при сърдечно-съдови заболявания
I. NAD+ метаболитни пътища
NAD+ хомеостазата се поддържа чрез синтез, консумация и регенерация чрез множество пътища. Тези процеси се регулират от специфични ензими, консумиращи NAD+, биосинтетични ензими и редокс реакции.
Биосинтезата на NAD+ при организмите се регулира от три основни пътя: de novo biosynthesis pathway, the Preiss–Handler pathway, and the salvage pathway. The salvage pathway is the primary route, recycling nicotinamide (NAM), a byproduct of NAD+ consumption. In this pathway, nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) converts NAM into nicotinamide mononucleotide (NMN), which is then converted into NAD+ by nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase (NMNAT). Metabolically active organs such as the heart rely heavily on this pathway. In the Preiss–Handler pathway, nicotinic acid (NA) is converted into nicotinic acid mononucleotide (NAMN) by nicotinic acid phosphoribosyltransferase (NAPRT), and subsequently into NAD+. The liver and kidneys are the primary organs utilizing this pathway, while its contribution in the heart is relatively limited. In the de novo Пътят на синтеза, триптофан (Trp), се преобразува в хинолинова киселина (QA) чрез кинуренинския път и в крайна сметка в NAD+. Този път допринася минимално за производството на NAD+ в сърцето.
Консумацията на NAD+ се осъществява чрез редокс реакции и NAD+-зависими ензими:
При редокс реакции NAD+ се редуцира до NADH по време на гликолиза и митохондриално дишане. Коефициентът NAD+/NADH редокс директно влияе върху активността на метаболитните пътища.
NAD+ serves as a co-substrate for various enzymes, including poly(ADP-ribose) polymerases (PARPs), sirtuins, CD38/CD157, and SARM1. These enzymes use NAD+ to regulate diverse biological processes. The sirtuin family (SIRT1–7) is involved in deacetylation and regulates mitochondrial function, stress responses, and aging. PARPs consume large amounts of NAD+ during DNA repair, and their overactivation can lead to NAD+ depletion. CD38/CD157 hydrolyze NAD+ to produce cyclic ADP-ribose (cADPR) and nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate (NAADP); their overexpression is associated with aging and inflammation.
Фигура 2. NAD+ метаболитни пътища
II. Механизми, свързващи дефицита на NAD+ с сърдечно-съдови заболявания
NAD+ играе множество роли за поддържане на съдовото здраве. От една страна, намалените нива на NAD+ увреждат митохондриалната функция и автофагията, което води до натрупване на увредени митохондрии, апоптотични клетки и увредена ДНК. От друга страна, дефицитът на NAD+ засилва възпалителните реакции, оксидативния стрес и ацетилирането на протеините, като по този начин намалява кръвния поток и инхибира миграцията на ендотелни клетки и липидната хомеостаза. Заедно тези фактори допълнително засилват разпространението на сърдечно-съдови заболявания (СЗЗ).
Фигура 3. Връзката между NAD+ и съдовото здраве
1. Оксидативен стрес и митохондриална дисфункция
Сърцето е един от най-метаболитно активните органи в човешкото тяло, а митохондриалната дисфункция е отличителен белег на сърдечната недостатъчност. Дефицитът на NAD+ засилва оксидативния стрес чрез следните механизми, причинявайки ендотелно оксидативно увреждане и стимулирайки образуването на атеросклеротична плака:
Инхибиране на активността на SIRT3: SIRT3 е NAD+-зависима деацетилаза на митохондриални протеини (като SOD2 и IDH2). Намалената активност на SIRT3 намалява способността за събиране на реактивни кислородни видове (ROS).
Дисбаланс на съотношението NAD+/NADH: Under chronic stress or ischemia–reperfusion injury, impaired mitochondrial complex I function leads to NADH accumulation, inhibiting fatty acid oxidation and pyruvate dehydrogenase activity, thereby worsening the energy crisis.
2. Възпалителни реакции
Хроничното нискостепенно възпаление е патологична основа за атеросклероза, хипертония и свързани заболявания. NAD+ регулира възпалението чрез следните механизми:CD38-медиирано изчерпване на NAD+: During aging or metabolic disorders, CD38 is highly expressed in macrophages and endothelial cells, promoting the release of pro-inflammatory cytokines (such as IL-6 and TNF-α) while suppressing the anti-inflammatory effects of SIRT1.
Противовъзпалителни пътища на SIRT1 и SIRT6: SIRT1 suppresses inflammatory signaling by deacetylating NF-κB, while SIRT6 regulates glucose metabolism and genomic stability. Dysfunction of these pathways accelerates vascular disease progression.
3. Нарушена автофагия
Аутофагията е от съществено значение за премахване на увредени органели и протеини, а нейната дисфункция е тясно свързана с миокардна хипертрофия и втвърдяване на съдовете:SIRT1–FOXO pathway: NAD+ активира SIRT1, за да подпомогне експресията на гени, свързани с аутофагията (като Atg7), като по този начин поддържа хомеостазата на ендотелните клетки.
Инхибиция на автофагия, индуцирана от NAM: Излишъкът NAM инхибира SIRT1, увеличава ацетилирането на Atg7 и блокира образуването на автофагосоми.
4. Прекомерна активация на PARP и CD38
In ischemia–reperfusion injury or diabetic cardiomyopathy, DNA damage and oxidative stress lead to excessive PARP1 activation, consuming large amounts of NAD+. This suppresses glycolysis and mitochondrial respiration and accelerates cell death. Overexpression of CD38 further aggravates NAD+ depletion, creating a vicious cycle.III. Терапевтични стратегии за допълване с NAD+
Няколко стратегии могат да повишат нивата на NAD+, включително допълване с NAD+ прекурсори и инхибиране на ензими, консумиращи NAD+. Изследванията предполагат, че комбинираните стратегии могат да доведат до подобрени сърдечно-съдови резултати. При атеросклерозата повишените нива на NAD+ намаляват хроничното възпаление и понижават LDL холестерола. NAD+ също подобрява ендотелната функция и вазодилатацията. При коронарна болест на сърцето повишените нива на NAD+ подобряват автофагията и митохондриалната функция, като същевременно намаляват производството на ROS, възпалението и некрозата на тъканите.
Фигура 4. NAD+ добавки терапии и техните ефекти върху сърдезово-съдовите заболявания
1. Допълване с NAD+ прекурсори.
NAD+ precursors directly or indirectly participate in NAD+ biosynthesis through different metabolic pathways and represent the most extensively studied intervention strategy. Dietary supplementation with NAD+ precursors—such as tryptophan, NA, NAM, nicotinamide riboside (NR), and NMN—effectively increases NAD+ levels in both animals and humans.2. Инхибиране на ензими, консумиращи NAD+.
Инхибирането на прекомерната активация на ензимите, консумиращи NAD+, намалява ненужното изчерпване на NAD+ и е особено полезно при заболявания, свързани с оксидативен стрес или увреждане на ДНК.
|
| Допълнение към NAD+ | Продължителност | Участници | Размер на извадката | Резултати | Идентификация на процеса |
| NMN | 60 дни | Healthy adults aged 40–65 | 66 | Промени в серумните нива на NAD+/NADH и кръвното налягане | NCT04228640 |
| NMN | 28 дни | Healthy volunteers aged 30–60 | 20 | Промени в артериалното кръвно налягане, сърдечния ритъм и липидите в кръвта | NCT04862338 |
| NR | 6 седмици | Здрави възрастни на средна възраст | 30 | Промени в кръвното налягане | NCT02921659 |
| NR | 6 седмици | Възрастни пациенти с хипертония | 49 | Промени в систолното кръвно налягане и сковаността на артерията | NCT04112043 |
| NR | 3 месеца | Пациенти с умерено до тежко хронично бъбречно заболяване | 118 | Промени в твърдостта на аортата и артериалното кръвно налягане | NCT04040959 |
| NAM | 48 месеца | Жени с ранна начална прееклампсия | 25 | Промени в средното кръвно налягане | NCT03419364 |
