NAD+ 代谢与心血管疾病：机制与治疗策略
人体中的单一分子能否成为心脏健康的关键驱动因素？烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）正迅速成为科学研究的主要焦点。作为能量代谢的核心参与者，NAD+不仅维持血管弹性和心肌活力，还通过多种机制影响心血管健康，包括调节氧化还原平衡、炎症、自噬和线粒体功能。在心血管疾病（CVD）已成为全球主要死亡原因之一的当下，NAD+的重要性正日益获得科学证据的支持。
图1. NAD+代谢与心血管疾病的治疗策略
NAD+稳态通过多种途径的合成、消耗和再生来维持。这些过程受特定的NAD+消耗酶、生物合成酶和氧化还原反应的调控。
生物体内NAD+的生物合成受三条主要途径调控：从头 生物合成途径、Preiss–Handler途径和补救途径。补救途径是主要途径，回收NAD+消耗的副产物烟酰胺（NAM）。在该途径中，烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）将NAM转化为烟酰胺单核苷酸（NMN），随后由烟酰胺单核苷酸腺苷酸转移酶（NMNAT）转化为NAD+。心脏等代谢活跃的器官高度依赖此途径。在Preiss–Handler途径中，烟酸（NA）由烟酸磷酸核糖转移酶（NAPRT）转化为烟酸单核苷酸（NAMN），进而转化为NAD+。肝脏和肾脏是利用此途径的主要器官，而其在心脏中的贡献相对有限。在从头 合成途径中，色氨酸（Trp）通过犬尿氨酸途径转化为喹啉酸（QA），最终转化为NAD+。该途径对心脏中NAD+的产生贡献甚微。
NAD+的消耗通过氧化还原反应和NAD+依赖性酶发生：
图2. NAD+代谢途径
图3. NAD+与血管健康的关系
心脏是人体代谢最活跃的器官之一，线粒体功能障碍是心力衰竭的标志。NAD+缺乏通过以下机制加剧氧化应激，导致内皮氧化损伤并促进动脉粥样硬化斑块形成：
CD38介导的NAD+耗竭：在衰老或代谢紊乱期间，CD38在巨噬细胞和内皮细胞中高表达，促进促炎细胞因子（如IL-6和TNF-α）的释放，同时抑制SIRT1的抗炎作用。
SIRT1和SIRT6的抗炎途径：SIRT1通过去乙酰化NF-κB抑制炎症信号，而SIRT6调节葡萄糖代谢和基因组稳定性。这些途径的功能障碍加速血管疾病进展。
SIRT1–FOXO途径：NAD+激活SIRT1以促进自噬相关基因（如Atg7）的表达，从而维持内皮细胞稳态。
NAM诱导的自噬抑制：过量的NAM抑制SIRT1，增加Atg7乙酰化，并阻断自噬体形成。
图4. NAD+补充疗法及其对CVD的影响
图1. NAD+代谢与心血管疾病的治疗策略
一、NAD+代谢途径
NAD+稳态通过多种途径的合成、消耗和再生来维持。这些过程受特定的NAD+消耗酶、生物合成酶和氧化还原反应的调控。
生物体内NAD+的生物合成受三条主要途径调控：从头 生物合成途径、Preiss–Handler途径和补救途径。补救途径是主要途径，回收NAD+消耗的副产物烟酰胺（NAM）。在该途径中，烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）将NAM转化为烟酰胺单核苷酸（NMN），随后由烟酰胺单核苷酸腺苷酸转移酶（NMNAT）转化为NAD+。心脏等代谢活跃的器官高度依赖此途径。在Preiss–Handler途径中，烟酸（NA）由烟酸磷酸核糖转移酶（NAPRT）转化为烟酸单核苷酸（NAMN），进而转化为NAD+。肝脏和肾脏是利用此途径的主要器官，而其在心脏中的贡献相对有限。在从头 合成途径中，色氨酸（Trp）通过犬尿氨酸途径转化为喹啉酸（QA），最终转化为NAD+。该途径对心脏中NAD+的产生贡献甚微。
NAD+的消耗通过氧化还原反应和NAD+依赖性酶发生：
在氧化还原反应中，NAD+在糖酵解和线粒体呼吸过程中被还原为NADH。NAD+/NADH氧化还原比直接影响代谢途径的活性。
NAD+作为多种酶的共底物，包括聚（ADP-核糖）聚合酶（PARPs）、去乙酰化酶、CD38/CD157和SARM1。这些酶利用NAD+调节多种生物过程。去乙酰化酶家族（SIRT1–7）参与去乙酰化，并调节线粒体功能、应激反应和衰老。PARPs在DNA修复过程中消耗大量NAD+，其过度激活可导致NAD+耗竭。CD38/CD157水解NAD+产生环状ADP-核糖（cADPR）和烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸（NAADP）；它们的过度表达与衰老和炎症相关。
图2. NAD+代谢途径
二、NAD+缺乏与心血管疾病关联的机制
NAD+在维持血管健康中发挥多重作用。一方面，NAD+水平降低会损害线粒体功能和自噬，导致受损线粒体、凋亡细胞和受损DNA的积累。另一方面，NAD+缺乏会增强炎症反应、氧化应激和蛋白质乙酰化，从而减少血流量并抑制内皮细胞迁移和脂质稳态。这些因素共同进一步加剧了心血管疾病（CVD）的患病率。
图3. NAD+与血管健康的关系
1. 氧化应激与线粒体功能障碍
心脏是人体代谢最活跃的器官之一，线粒体功能障碍是心力衰竭的标志。NAD+缺乏通过以下机制加剧氧化应激，导致内皮氧化损伤并促进动脉粥样硬化斑块形成：
抑制SIRT3活性：SIRT3是线粒体蛋白（如SOD2和IDH2）的NAD+依赖性去乙酰化酶。SIRT3活性降低会减少活性氧（ROS）清除能力。
NAD+/NADH比例失衡：在慢性应激或缺血–再灌注损伤下，线粒体复合物I功能受损导致NADH积累，抑制脂肪酸氧化和丙酮酸脱氢酶活性，从而加重能量危机。
2. 炎症反应
慢性低度炎症是动脉粥样硬化、高血压及相关疾病的病理基础。NAD+通过以下机制调节炎症：CD38介导的NAD+耗竭：在衰老或代谢紊乱期间，CD38在巨噬细胞和内皮细胞中高表达，促进促炎细胞因子（如IL-6和TNF-α）的释放，同时抑制SIRT1的抗炎作用。
SIRT1和SIRT6的抗炎途径：SIRT1通过去乙酰化NF-κB抑制炎症信号，而SIRT6调节葡萄糖代谢和基因组稳定性。这些途径的功能障碍加速血管疾病进展。
3. 自噬受损
自噬对于清除受损细胞器和蛋白质至关重要，其功能障碍与心肌肥厚和血管硬化密切相关：SIRT1–FOXO途径：NAD+激活SIRT1以促进自噬相关基因（如Atg7）的表达，从而维持内皮细胞稳态。
NAM诱导的自噬抑制：过量的NAM抑制SIRT1，增加Atg7乙酰化，并阻断自噬体形成。
4. PARP和CD38的过度激活
在缺血-再灌注损伤或糖尿病心肌病中，DNA损伤和氧化应激导致PARP1过度激活，消耗大量NAD+。这抑制了糖酵解和线粒体呼吸，并加速细胞死亡。CD38的过表达进一步加剧NAD+耗竭，形成恶性循环。III. NAD+补充的治疗策略
有几种策略可以增加NAD+水平，包括补充NAD+前体和抑制消耗NAD+的酶。研究表明，联合策略可能带来更好的心血管结局。在动脉粥样硬化中，升高的NAD+水平可减少慢性炎症并降低LDL胆固醇。NAD+还能增强内皮功能和血管舒张。在冠状动脉疾病中，增加的NAD+水平改善自噬和线粒体功能，同时减少ROS产生、炎症和组织坏死。
图4. NAD+补充疗法及其对CVD的影响
1. 补充NAD+前体
NAD+前体通过不同的代谢途径直接或间接参与NAD+生物合成，是研究最广泛的干预策略。膳食补充NAD+前体——如色氨酸、NA、NAM、烟酰胺核苷（NR）和NMN——可有效增加动物和人类的NAD+水平。2. 抑制消耗NAD+的酶
抑制NAD+消耗酶的过度激活可减少不必要的NAD+耗竭，在氧化应激或DNA损伤相关的疾病中尤其有益。
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| NAD+补充剂 | 持续时间 | 参与者 | 样本量 | 结果 | 试验ID |
| NMN | 60天 | 40-65岁健康成年人 | 66 | 血清NAD+/NADH水平和血压的变化 | NCT04228640 |
| NMN | 28天 | 30-60岁健康志愿者 | 20 | 动脉血压、心率和血脂的变化 | NCT04862338 |
| NR | 6周 | 健康中年人 | 30 | 血压变化 | NCT02921659 |
| NR | 6周 | 老年高血压患者 | 49 | 收缩压和动脉僵硬度的变化 | NCT04112043 |
| NR | 3个月 | 中重度慢性肾病患者 | 118 | 主动脉僵硬度和动脉血压的变化 | NCT04040959 |
| NAM | 48个月 | 早发型子痫前期女性 | 25 | 平均血压的变化 | NCT03419364 |
