NAD+在mtDNA突变升高引起的肠道衰老中的意义
1.引言
哺乳动物的衰老通常伴随着肠道稳态的失调和线粒体 DNA（mtDNA）突变的积累。高负担的 mtDNA 突变导致NAD+ 耗竭 и激活转录因子 ATF5 依赖的 UPRmt，进而促进并加剧肠道衰老表型。通过补充NAD+前体NMN, 这种肠道衰老表型 可以在一定程度上得到挽救，表现为肠道类器官分化的恢复和肠道干细胞数量的增加。
2. NAD+在由mtDNA 突变引起的肠道衰老过程中的耗竭
存在Mut/Mut*** 肠道中 NADH/NAD+氧化还原的损伤，表现为 富集的 NADH 脱氢酶复合物组装通路。通过转染肠道隐窝细胞 сSoNar (一种 NADH/NAD+传感器), 在 Mut/Mut*** 小鼠中+观察到更高的 NADH/NADдопълнителна ползав 比值，提示由DOX在4T1 氧化还原电位受到干扰。 同样，在用 FiNad（一种 NAD传感器）转染ion of肠道隐窝细胞后，+在 Mut/Mut*** 细胞中发现+NAD 含量减少。所有这些发现都反映了 由 mtDNA 突变引发的肠道衰老中 NAD+的耗竭由mtDNA突变引发的衰老.
注意：mtDNA 突变分为四种类型：可忽略（WT/WT）、低（WT/WT*）、中等（WT/Mut**）和高（Mut/Mut***）。
注意：mtDNA 突变分为四种类型：可忽略（WT/WT）、低（WT/WT*）、中等（WT/Mut**）和高（Mut/Mut***）。
3. mtDNA 突变含量与生理性肠道衰老之间的联系
老年小鼠小肠的特征是隐窝数量减少、绒毛长度增加、CDKN1A/p21（一种众所周知的衰老标志物）表达升高以及端粒长度缩短，其中同时伴有 mtDNA 突变的积累，主要是低频（低于 0.05）点突变。
4. LONP1 蛋白作为由累积的mtDNA 突变引起的肠道衰老的候选标志物
线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）由多种线粒体应激激活，包括线粒体与细胞核之间的蛋白质失衡以及线粒体蛋白转运受损。UPRmt 的标志是 LONP1、HSP60 和 ClpP 蛋白表达水平升高。值得注意的是，在由累积的mtmtDNA 突变触发的衰老 UPR激活中，мt只有 LONP1 蛋白特异性上调，这可能成为肠道衰老的候选生物标志物。
5. 由NAD+ в升高的mtDNA 突变诱导的肠道衰老中的作用。ишки补充NAD+ mtDNA突变。
NAD+可减轻由 mtDNA 突变负担引起的小肠衰老表型体内，并t mtDNA突变负荷引起的表型和挽救 Mut/Mut*** 肠道类器官中先 由DOX在4T1降低的集落形成 效率。 NAD+依赖的 UPRmt 由 mtDNA 突变触发，调节肠道衰老. 这些数据进一步表明，NAD+耗竭是累积 mtDNA 突变诱导衰老的关键介质。肠道6. NAD+ 在调节由增加的
mtDNA 突变引起的肠道衰老信号通路中的作用+补充 NAD+ 可挽救 Mut/Mut*** 小鼠中 Foxl1 的下调和 Notch1 的上调，表明 mtDNA 突变负担可以通过 NAD+ 耗竭调节微环境细胞的功能或数量。由增加的 mtDNA 突变负担引起的 NAD+ 耗竭通过损害 Wnt/β-catenin 通路诱导 LGR5 阳性肠道细胞的减少。7. 结论NAD+ 的补充对于肠道稳态的调节具有重要意义，在挽救衰老表型中发挥关键作用。先
NAD+补充NAD+可逆转Mut/Mut***小鼠中Foxl1的下调和Notch1的上调，表明mtDNA突变负荷可通过NAD+调节生态位细胞的功能或数量+耗竭。Освен това,NAD+mtDNA突变负荷增加导致的NAD+耗竭通过损害Wnt/β-catenin通路诱导LGR5阳性肠道细胞的衰退。
7. 结论
NAD+ 补充NAD+对调节肠道稳态小时具有重要意义，在挽救肠道衰老表型中发挥关键作用 причинени от натрупаниmtDNA мутации.
参考文献
Yang, Liang et al. „NAD+ зависимата UPRmt активация е в основата на чревното стареене, причинено от митохондриални ДНК мутации.“ Nature communications vol. 15,1 546. 16 януари 2024 г., doi:10.1038/s41467-024-44808-z
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