Значението на NAD+ в стареенето на червата, причинено от повишени мутации в mtDNA
1. Въведение
Стареенето при бозайниците обикновено съпътства дисрегулацията на чревната хомеостаза и натрупването на мутации в митохондриалната ДНК (mtDNA).High-burden mtДНК мутациите водят доNAD+ деПлетион иактивира транскрипционния фактор ATF5-зависим UPRmt, който от своя страна насърчава и влошава фенотипа на стареене на червата. От сВъзвишение сNAD+ПредшественикNMN, ТоваЧревнаФенотип на стареене могат да бъдат спасени до известна степен, както се вижда от възстановяването на диференциацията на чревните органоиди и увеличения брой чревни стволови клетки.
2. NAD+Изчерпване по време на чревна системаСтареене, причинено от Мутации на mtDNA
Имаувреждане на NADH/NAD+редокс в червата Mut/Mut***, както се проявява чрез обогатен път за сглобяване на комплекса на NADH дехидрогеназа.Презтрансфекция на чревни криптни клетки сSoNar (NADH/NAD+Сензор), по-висок NADH/NAD+Съотношениесе наблюдавав Мишки Mut/Mut***, подсказванеThe Възмутен редокс потенциал. По същия начин, следвайки tрансфектйон на Чревни криптни клетки с FiNad (NAD+сензор), по-малко NAD+Съдържаниее откритв клетките Mut/Mut***. Всички тези открития отразяват NAD+Изчерпване на черватаСтареене, предизвикано от мутации в митохонтна ДНК.
Забележка:Мутациите на mtDNA се класифицират в четири типа:пренебрежимо (WT/WT), ниско (WT/WT*), умерено (WT/Mut**) и високо (Mut/Mut***).
Забележка:Мутациите на mtDNA се класифицират в четири типа:пренебрежимо (WT/WT), ниско (WT/WT*), умерено (WT/Mut**) и високо (Mut/Mut***).
3. Връзката между съдържанието на мутации в mtDNA и физиологичния чревен организъмСтареене
Тънкото черво на остарялото на мишки черва се характеризира с намален брой на чревните крипти, увеличена дължина на филусите, по-висока експресия на CDKN1A/p21 (добре познат маркер за стареене) и по-къса дължина на теломерите,което епридружени от натрупване на мутации в mtDNA, основно нискочестотни (под 0.05) точкови мутации.
4. LONP1 протеин като кандидат-маркер за чревно стареене, причинено отакумулатМутации на mtDNA ed
Митохондриален разгънат протеинов отговор (UPR)Планината) се активира от различни митохондриални стресове, включително протеинови дисбаланси между митохондриите и ядрото, както и нарушен митохондриален протеинов транспорт. Отличителни белези на УНРПланината са повишени нива на експресия на протеини на LONP1, HSP60 и ClpP. Забележително е, че само протеинът LONP1 е специфично повишен при старееща UPRПланината активирана отнатрупанmtДНК мутации, които могат да бъдат кандидатски биомаркер за чревно стареене.
5. Ролята наNAD+ в intestinal senescence индуциран отповдигнат Мутации на mtDNA.
NAD+Реплецияin vivoОблекчава синдрома на тънките черваt фенотипове, причинени от бремето на мутациите в mtDNA, и Спасяванеs Theнамалено образуване на колонии ефективност в чревните органоиди Mut/Mut***. NAD+-зависим UPRПланината предизвикани от мутации в митохонтна ДНК, регулират стареенето на червата. Тези данни допълнително показват, че NAD+изчерпването функционира като ключов медиатор наЧревнастареене, предизвикано от натрупани мутации в мтДНК.
6. Ролята на NAD+в tТой сигнализира пътища, регулиращи чревния трактСтареене, причинено от увеличаванеМутация на mtDNAs
NAD+репетацията спасява понижаването на Foxl1 и Notch1 ъпрегулацията при мишки Mut/Mut***, което предполага, че натоварването от мутациите на mtDNA може да регулира функцията или броя на нишовите клетки чрез NAD+изчерпване.Освен това,NAD+изчерпване, причинено от увеличено натоварване на мутациите в mtDNA, води до намаляване на LGR5-положителните чревни клетки чрез увреждане на Wnt/β-катениновия път.
7. Заключение
NAD+ Реплетацията е важна за регулацията на IntestinalhОмеостасис, играе критична роля в спасяването наЧревнаФенотип на стареене причинено от натрупанМутации на mtDNA.
Референция
Янг, Лян и др. "NAD+ зависима UPRmt активация лежи в основата на стареенето на чревата, причинено от мутации в митохондриалната ДНК." Nature Communications, том 15,1 546. 16 януари 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
За BONTAC
BONTACе високотехнологично предприятие, основано през юли 2012 г. BONTAC интегрира научноизследователска и развойна дейност, производство и продажби, като технологията за ензимна катализа е ядро, а коензимите и натуралните продукти са основни продукти. BONTAC притежава над 160 вътрешни и чуждестранни патента, водещи в индустрията за коензими и натурални продукти. BONTACпритежава богат опит в научноизследователската и развойна дейност и напреднали технологии в биосинтеза наNADиNMN. HIGH Качество и стабилно снабдяване с продукти могат да бъдат гарантирани Ето.
