自噬-NAD 轴作为 NPC1 疾病治疗干预的靶点
引言
Съобщава се, че насочването към оста автофагия-NAD е жизнеспособна терапевтична стратегия за болестта на Ниман-Пик тип C1 (NPC1) болест. Проучването предполага, че както фармакологичното възстановяване на дефицита на автофагия, така и добавянето на NAD прекурсори могат да възстановят нивото на NAD+, да подобрят жизнеспособността на фибробластите при пациенти с NPC1 и да индуцират кортикални неврони, получени от плурипотентни стволови клетки (iPSC).За насNPC1 болест
Болестта на Ниман-Пик, наследствено хронично неврологично разстройство, се категоризира в три типа, като NPC1 се среща в по-различни популации. Болестта NPC1, автозомно рецесивно разстройство, се характеризира с увеличена далака, неврологични дисфункции и натрупване на липиди като сфинголипиди и холестерол. Болестта най-често се причинява от мутации в NPC1 ген, който кодира холестеролен транспортер върху лизозомната мембрана.Насочване към оста автофагия-NAD: обещаващ подход за болестта NPC1
Загубата на функцията на NPC1 води до нарушена автофагия/митофагия, което води до изчерпване на NAD+, митохондриална деполяризация и апоптотична клетъчна смърт. Въпреки това, употребата на индуктори на автофагия(целекоксиб или мемантин)и NAD прекурсори е показала обещание за облекчаване на фенотипите, наблюдавани в миши и човешки NPC1 моделни клетки.
По-специално, добавянето на NAD прекурсори действа надолу по веригата от дисфункцията на автофагията. Конкретно, това добавяне насърчава жизнеспособността на Npc1-/- MEFs и възстановява апоптотичната клетъчна смърт в Npc1-/- клетки, ноне показва или показва леко повишаване на функцията на автофагията вмиши ембрионални фибробласти (MEFs) и първични фибробласти. Въпреки това, активаторите на автофагия не само възстановяват изчерпването на NAD и клетъчната смърт в Npc1-/- MEFs, но също така възстановяват автофагичния поток и дефицита на митофагия.
Насочването към оста автофагия-NAD може да насърчи оцеляването на първични фибробласти, получени от пациенти с NPC1и предпазва от клетъчна смърт на кортикални неврони, получени от iPSC на пациенти с NPC1. По-важното е, чеповишаването на нивото на NAD+ се смята, че подобрява митохондриалната функция и генерирането на АТФ, потенциално възстановявайки лизозомния деградационен капацитет и възстановявайки автофагичната функция в NPC1-мутантни неврони.
Първични фибробласти, получени от пациенти с NPC1
Кортикални неврони, получени от iPSC на пациенти с NPC1
Заключение
Както индукторите на автофагия, така и NAD прекурсорите са ефективни за облекчаване на болестта NPC1, а комбинирането им може да допълни техните силни страни и да увеличи максимално тяхната ефективност, отваряйки нови прозрения за невродегенеративните състояния, свързани с дефекти в автофагията и NAD+.参考文献
Kataura T, Sedlackova L, Sun C, et al. Насочване към оста автофагия-NAD предпазва от клетъчна смърт в модели на болестта на Ниман-Пик тип C1. Cell Death Dis. 2024;15(5):382. Публикувано 2024 май 31. doi:10.1038/s41419-024-06770-yBONTAC NAD
BONTACе посветен на научноизследователската и развойна дейност, производството и продажбата на суровини за коензими и природни продукти от 2012 г., със собствени фабрики, над 180 глобални патента, както и силен екип за научноизследователска и развойна дейност. BONTAC има богат опит в научноизследователската и развойна дейност и модерни технологии в биосинтезата наNAD и неговите прекурсори(напр. NMN и NR). Има различни видове NAD за избор, включително NAD ER клас (отстраняване на ендотоксини), NAD клас I (IVD/хранителна добавка/козметична суровина на прах), NAD клас II (API/междинни продукти) и NAD клас IV (ако има по-високо изискване за разтворимост), които могат да бъдат предоставени под формата на лиофилизиран прах или кристален прах. Чистотата на BONTAC NAD може да достигне над 98%.
