Значението на NAD+ при чревно стареене, причинено от повишени мутации на мтДНК

Стареенето при бозайниците обикновено е съпътствано с дисрегулация на чревната хомеостаза и натрупване на мутации на митохондриална ДНК (мтДНК). Мутациите с висока тежест на мтДНК водят до НАД+изчерпване и активиране на транскрипционния фактор ATF5-зависим UPRmt, което от своя страна насърчава и изостря фенотипа на чревното стареене. Чрез допълване с НАД⁺ Предшественик НМН, този фенотип на чревното стареене може да бъде спасен до известна степен, както се вижда от възстановяването на чревната органоидна диференциация и увеличения брой чревни стволови клетки.

Налице е увреждане на NADH/NAD⁺ окислително-редукционно в червата на Mut/Mut***, което се проявява чрез обогатения път на сглобяване на комплекса NADH дехидрогеназа. Чрез трансфекция на чревни криптни клетки със SoNar (NADH/NAD⁺ сензор), по-висок NADH/NAD⁺ съотношение се наблюдава при мишки Mut/Mut***, което намеква за нарушения окислително-редукционен потенциал. По същия начин, след трансфекция на чревни криптни клетки с FiNad (NAD⁺ сензор), по-малко NAD⁺ Съдържанието се открива в клетките Mut/Mut***. Всички тези открития отразяват NAD⁺ изчерпване на чревното стареене, предизвикано от мутации на мтДНК.
 

Забележка: мутациите на мтДНК се класифицират в четири типа: пренебрежимо малки (WT/WT), ниски (WT/WT*), умерени (WT/Mut**) и високи (Mut/Mut***).

Тънките черва на възрастните черва на миши се характеризират с намален брой чревни крипти, увеличена дължина на въсините, по-висока експресия на CDKN1A/p21 (добре познат маркер за стареене) и по-къса дължина на теломерите, което е придружено от натрупване на мутации на мтДНК, предимно нискочестотни (по-малко от 0,05) точкови мутации.

Митохондриален разгънат протеинов отговор (UPR^Мт) се активира от различни митохондриални стресове, включително протеинов дисбаланс между митохондриите и ядрото, както и нарушен транспорт на митохондриални протеини. Отличителните белези на УПП^Мтса повишени нива на протеинова експресия на LONP1, HSP60 и ClpP. Трябва да се отбележи, че само протеинът LONP1 е специфично повишен при стареещия UPR^Мтактивиране, предизвикано от натрупани мутации на мтДНК, които могат да бъдат кандидат за биомаркер за чревно стареене.

НАД⁺ Попълване in vivo облекчава стареещите фенотипове на тънките черва, причинени от тежестта на мутацията на мтДНК, и спасява намалената ефективност на образуване на колонии в чревните органоиди Mut/Mut***. НАД⁺-зависим UPR^Мтпредизвикани от мутации на мтДНК, регулират чревното стареене. Тези данни показват, че NAD⁺ изчерпването функционира като ключов медиатор на чревното стареене, предизвикано от натрупани мутации на мтДНК.

НАД⁺ repletion спасява понижаването на Foxl1 и Notch1 upрегулацията при мишки Mut/Mut***, което предполага, че тежестта на мутацията на мтДНК може да регулира функцията или броя на нишовите клетки чрез NAD⁺ Изчерпване. В допълнение, NAD⁺ изчерпването, причинено от повишена тежест на мутациите на мтДНК, индуцира намаляването на LGR5-положителните чревни клетки чрез увреждане на Wnt/β-катенин.

НАД⁺ Попълването е важно за регулирането на чревната хомеостаза, играейки критична роля за спасяването на чревния фенотип на стареене, причинен от натрупани мутации на мтДНК.

Yang, Liang et al. "NAD+ зависимата UPRmt активация е в основата на чревното стареене, причинено от мутации на митохондриалната ДНК." Nature communications, том 15,1, 546. 16 януари 2024 г., doi:10.1038/s41467-024-44808-z

BONTAC е високотехнологично предприятие, създадено през юли 2012 г. BONTAC интегрира научноизследователска и развойна дейност, производство и продажби, с технология за ензимна катализа като ядро и коензимни и природни продукти като основни продукти. BONTAC има над 160 местни и чуждестранни патента, водещи в индустрията на коензимни и натурални продукти. BONTAC има богат опит в научноизследователската и развойна дейност и модерни технологии в биосинтезата на НАД и НМН. Тук може да се осигури високо качество и стабилна доставка на продукти.

Отричане

ТЕ Статията евъз основа на препратката вакадемично списание. Съответната информация е доставям само за споделяне и обучение и не представлява медицински съвети. Ако има някакво нарушение, моля контактАвторът заизтриванейон. Становищата, изразени в този член, не отразяват позицията на BONTAC.