Предимства на НПМ
НПМ: 1. "Bonzyme" Цялостен ензимен метод, екологичен, без вредни остатъци от разтворител на прах за производство. 2. Bontac е първият производител в света, който произвежда прах NMNH на ниво на висока чистота, стабилност. 3. Изключителна технология за пречистване в седем стъпки "Bonpure", висока чистота (до 99%) и стабилност на производството на прах от NMNH 4. Самостоятелни фабрики и получили редица международни сертификати, за да осигурят високо качество и стабилни доставки на продукти от НПМ на прах 5. Осигурете услуга за персонализиране на продуктово решение на едно гише
Предимства на NADH
НАДХ: 1. Бонзимен пълноензимен метод, екологичен, без вредни остатъци от разтворители 2. Изключителна технология за пречистване в седем стъпки на Bonpure, чистота над 98% 3. Специална патентована форма на технологичен кристал, по-висока стабилност 4. Получи редица международни сертификати, за да гарантира високо качество 5. 8 местни и чуждестранни патента на NADH, водещи в индустрията 6. Осигурете услуга за персонализиране на продуктово решение на едно гише
Предимства на NAD
НАД: 1. "Bonzyme" Цялостен ензимен метод, екологичен, без вредни остатъци от разтворители 2. Стабилен доставчик на 1000+ предприятия по целия свят 3. Уникална технология за пречистване в седем стъпки "Bonpure", по-високо съдържание на продукта и по-висок процент на конверсия 4. Технология за сушене чрез замразяване за осигуряване на стабилно качество на продукта 5. Уникална кристална технология, по-висока разтворимост на продукта 6. Самостоятелни фабрики и получи редица международни сертификати, за да гарантира високо качество и стабилни доставки на продукти
Предимства на MNM
НМН: 1. "Bonzyme"Цялостен ензимен метод, екологичен, без вредни остатъци от разтворител 2. Изключителна технология за пречистване в седем стъпки "Bonpure", висока чистота (до 99,9%) и стабилност 3. Водеща индустриална технология: 15 местни и международни патента на NMN 4. Самостоятелни фабрики и получи редица международни сертификати, за да гарантира високо качество и стабилни доставки на продукти 5. Множество in vivo проучвания показват, че Bontac NMN е безопасен и ефективен 6. Осигурете услуга за персонализиране на продуктово решение на едно гише 7. Доставчик на суровини NMN на известния екип на Дейвид Синклер от Харвардския университет
Имаме най-добрите решения за вашия бизнес
Bontac Bio-Engineering (Shenzhen) Co., Ltd. (наричана по-долу BONTAC) е високотехнологично предприятие, създадено през юли 2012 г. BONTAC интегрира научноизследователска и развойна дейност, производство и продажби, с технология за ензимна катализа като ядро и коензимни и природни продукти като основни продукти. В BONTAC има шест основни серии продукти, включващи коензими, натурални продукти, заместители на захарта, козметика, хранителни добавки и медицински междинни продукти.
Като лидер на глобалнияНМНиндустрия, BONTAC има първата технология за катализа на цели ензими в Китай. Нашите коензимни продукти се използват широко в здравната индустрия, медицината и красотата, зеленото земеделие, биомедицината и други области. BONTAC се придържа към независими иновации, с повече от170 патента за изобретения. За разлика от традиционната индустрия за химичен синтез и ферментация, BONTAC има предимствата на зелената технология за биосинтеза с ниски въглеродни емисии и висока добавена стойност. Нещо повече, BONTAC създаде първия изследователски център за коензимни инженерни технологии на провинциално ниво в Китай, който е и единственият в провинция Гуандун.
В бъдеще BONTAC ще се съсредоточи върху предимствата си на зелената, нисковъглеродна технология и технологията за биосинтеза с висока добавена стойност и ще изгради екологични отношения с академичните среди, както и с партньорите нагоре и надолу по веригата, като непрекъснато ще ръководи синтетичната биологична индустрия и създава по-добър живот за хората.
Ефикасност на NMN прах в здравето
NMN се разглежда само като източник на клетъчна енергия и междинен продукт в биосинтезата на NAD+, в момента вниманието на научната общност е обърнато на антиейдж активността и различни ползи за здравето и фармакологичните дейности на NMN, които са свързани с възстановяването на NAD+. По този начин NMN има терапевтични ефекти срещу редица заболявания, включително възрастово индуциран диабет тип 2, затлъстяване, церебрална и сърдечна исхемия, сърдечна недостатъчност и кардиомиопатии, болест на Алцхаймер и други невродегенеративни заболявания, увреждане на роговицата, дегенерация на макулата и дегенерация на ретината, остро бъбречно увреждане и алкохолно чернодробно заболяване.
Метод за производство на NMN прах
NMN прахът обикновено се произвежда чрез химичен или ензимен синтез или ферментационна биосинтеза. И трите метода имат плюсове и минуси.
Химичният синтез е скъп и трудоемък и всички използвани суровини се категоризират като "неестествени", т.е. не от биологични системи. Има обаче някои предимства от гледна точка на производителя. Добивът е много подходящ за масово производство на NMN прах и всички тези неестествени суровини могат да бъдат внимателно контролирани. Но има и редица недостатъци. Някои от разтворителите, използвани в производствения процес, са сериозно лоши от гледна точка на околната среда, а примесите и страничните продукти могат да бъдат предизвикателство за отстраняване от крайния продукт – това е сериозно лошо за потребителя.
Ензимното производство на NMN прах, от друга страна, се счита за "зелен метод за приготвяне". Подобно на химическия път, той е скъп, но предлага по-висок добив и впечатляващо висока чистота. Готовият NMN отговаря на всички изисквания – стабилен, лесно абсорбиращ се, лек, с ниска плътност и нискомолекулна структура.
Ферментацията също е изследвана като метод за производство на NMN, но добивът, макар и с високо качество, е доста ужасен, така че много компании за добавки доста разумно гледат към други, по-ефективни процеси.
Характеристики и предимства на продукта BONTAC NMN
1、"Bonzyme"Пълноценен ензимен метод, екологичен, без вредни остатъци от разтворител прах за производство
2、Изключителна технология за пречистване в седем стъпки "Bonpure", висока чистота (до 99,9%) и стабилност на производството на NMN прах
3、Водеща индустриална технология: 15 местни и международни патента на NMN
4、Самостоятелни фабрики и получиха редица международни сертификати, за да осигурят високо качество и стабилни доставки на продукти от NMN прах
5、Множество проучвания in vivo показват, че прахът Bontac NMN е безопасен и ефективен
6、Осигурете услуга за персонализиране на продуктово решение на едно гише
7、NMN доставчик на суровини на известния екип на Дейвид Синклер от Харвардския университет.
Потребителски рецензии
Какво казват потребителите относно BONTAC
Често задавани въпроси
Имате ли някакъв въпрос?
Стареенето, като естествен процес, се идентифицира чрез понижаване на производството на енергия в митохондриите на различни органи като мозък, мастна тъкан, кожа, черен дроб, скелетни мускули и панкреас поради изчерпване на NAD+. Нивата на NAD+ в организма намаляват в резултат на увеличаване на ензимите, консумиращи NAD+ при стареене Има три различни пътя на биосинтеза за производство на NAD+ в клетките на бозайниците, включително de novo синтез от триптофан, сол и пътища на Preiss-Handler. Сред тези три пътя, NMN е интерпродукт, тъй като участва в биосинтезата на NAD+ чрез сол и пътища на Preiss-Handler. Спасителният път е най-ефективният и основен път за биосинтезата на NAD+, при който никотинамид и 5-фосфорибозил-1-пирофосфат се превръщат в NMN с ензима NAMPT, последван от конюгация в ATP и превръщане в NAD от NMNAT. Освен това, ензимите, консумиращи NAD+, са отговорни за разграждането на NAD+ и последствие за образуването на никотинамид като страничен продукт.
Безопасността на NMN прах не може да бъде оценена, тъй като все още не са завършени необходимите клинични и токсикологични изследвания, за да се установят препоръчителните безопасни нива за продължително приложение. Въпреки това, тяхната безопасност и ефикасност са несигурни и ненадеждни, тъй като повечето от тях не са върнати от строги научни предклинични и клинични тестове. Този въпрос е възникнал, тъй като производителите се колебаят да плащат за изследвания и клинични изпитвания поради потенциално по-нисък марж на печалба и няма упълномощаваща агенция, която да регулира продуктите на NMN, тъй като често се продава като функционална храна, отколкото като строго регулирано терапевтично лекарство. Ето защо групите за защита на потребителите изискват по-строг процес на одобрение, които искат от регулаторните агенции да определят стандарти и ограничения за маркетинга на здравни продукти против стареене, като се има предвид безопасността, здравето и благосъстоянието на потребителите на N червено. панацея за възрастните хора, защото повишаването на нивата на NAD, когато не е необходимо, може да доведе до някои вредни ефекти. Следователно, дозата и честотата на добавките с NMN трябва да бъдат внимателно предписани в зависимост от вида на свързания с възрастта дефицит и всички други здравословни състояния на хората. Други прекурсори на NAD са проучени за различни дефицити, свързани с възрастта, и те се използват за определени дефицити, само след като е доказано за тяхната ефективност и безопасност за употреба. Следователно същият принцип трябва да се прилага и за NMN
Първо проверете фабриката. След известен преглед, NMN компанират, че потребителите директно се сблъскват, обръщат повече внимание на изграждането на марката. Следователно за добрата марка качеството е най-важното и първото нещо, което трябва да контролирате качеството на суровините, е да инспектирате фабриката. Компанията Bontac всъщност произвежда NMN прах с високо качество с катериите на SGS. Второ, чистотата се тества. Чистотата е един от най-важните параметри на NMN прах. Ако NMN с висока чистота не може да бъде гарантирана, останалите вещества вероятно ще надхвърлят съответните стандарти. Както показват приложените сертификати, NMN прахът, произвеждан от Bontac, достига чистота от 99,9%. И накрая, е необходим професионален тестов спектър, за да се докаже това. Магнитно-резонансна спектроскопия (ЯМР) и масспектрометрия с висока разделителна способност (HRMS). Обикновено чрез анализа на тези два спектъра структурата на съединението може предварително да се определи.
Нашите актуализации и публикации в блога
Разплитане на въздействието на лечението с Ginsenoside Rg3 върху IL-1β-индуцираното нараняване на NPC
Въвеждането Междупрешленната дискова дегенерация (IDD) е често срещано ортопедично заболяване, което е придружено от прекомерна апоптоза на nucleus pulposus клетките (NPC) и дегенерация на извънклетъчния матрикс (ECM), с основни симптоми на болка и изтръпване в кръста, краката и стъпалата, както и възпаление на и около повърхността на костните тъкани. Поразителното е, че гинзенозидът Rg3, основната активна съставка на женшен, е доказано, че проявява антикатаболни и антиапоптотични ефекти при третирани с IL-1β човешки NPC и IDD плъхове чрез инактивиране на пътя p38 MAPK. Рисковите фактори за IDD IDD обикновено се свързва с рискови фактори като стареене, прекомерни упражнения, работна среда и генетика. С напредването на възрастта количеството вода в тялото и в междупрешленните дискове ще бъде съответно намалено. Междупрешленните дискове, на които липсва влага, ще загубят еластичната си функция и ще станат твърди. След като има някаква стимулация или натиск, междупрешленният диск може да се напука, което води до нараняване на междупрешленния диск. Например, механичната травма, причинена от прекомерни упражнения и работа, може да ускори чупливостта на диска и да изостри IDD. Антикатаболни и антиапоптотични ефекти на гинзенозид Rg3 при третирани с IL-1β човешки NPC и IDD плъхове Гинсенозид Rg3 играе антиапоптотична роля при третирани с IL-1β човешки NPC и IDD плъхове, както се вижда от понижаването на регулирането на протеина за апоптоза Bax и повишената регулация на антиапоптозния протеин Bcl-2 при IL-1β-стимулирани NPC и IDD моделни плъхове. Освен това, гинзенозид Rg3 потиска разграждането на ECM в IL-1β-стимулирани NPC и тъкани на междупрешленния диск на IDD плъхове, както се вижда от намалената експресия на факторите, свързани с разграждането на ECM MMP (MMP2 и MMP3) и ADAMTS (Adamts4 и Adamts5). Ginsenoside Rg3 проявява антикатаболни и антиапоптотични ефекти при третирани с IL-1β човешки NPC. Ginsenoside Rg3 намалява апоптозата и катаболизма при IDD плъхове. Облекчаване на гинзенозид Rg3 в IDD чрез пътя p38 MAPK Ginsenoside Rg3 може да облекчи дегенерацията на NPC, да възстанови подредбата на пръстеновидния влакнест и да запази повече протеогликанска матрица чрез инактивиране на p38 MAPK пътя. In vitro интензитетът на флуоресценцията на p38 се повишава при IL-1β-стимулираните NPC, но гинзенозидът Rg3 компенсира този насърчаващ ефект. In vivo нивото на фосфорилирания p38 е повишено при NPC и тъканите на междупрешленните дискове на плъхове IDD, докато гинзенозидът Rg3 работи обратно. Ginsenoside Rg3 потиска IL-1β-стимулирания p38 MAPK път при човешки NPC Ginsenoside Rg3 деактивира пътя p38 MAPK при IDD плъхове. Извод Антикатаболните и антиапоптотичните ефекти на гинзенозид Rg3 в третираните с IL-1β човешки клетки на дисковото ядро и в модел на дискова дегенерация при плъхове се постигат чрез инактивиране на пътя на MAPK, предоставяйки нови улики за лечението на IDD. Препратка Chen J, Zhang B, Wu L, et al. Ginsenoside Rg3 проявява антикатаболни и антиапоптотични ефекти в третирани с IL-1β клетки на човешко дисково ядро пулпозус и в модел на плъхове на дискова дегенерация чрез инактивиране на MAPK пътя. Cell Mol Biol. 2024; 70(1):233-238. doi:10.14715/cmb/2024.70.1.32 BONTAC Гинзенозиди BONTAC е посветена на научноизследователската и развойна дейност, производството и продажбата на суровини за коензимни и природни продукти от 2012 г. насам, със самостоятелни фабрики, над 170 глобални патента, както и силен екип за научноизследователска и развойна дейност. BONTAC има богат опит в научноизследователската и развойна дейност и напреднала технология в биосинтезата на редки гинзенозиди Rh2/Rg3, с чисти суровини, по-висока степен на преобразуване и по-високо съдържание (до 99%). Обслужване на едно гише за персонализирано продуктово решение се предлага в BONTAC. С уникалната технология за ензимен синтез на Bonzyme, тук могат точно да се синтезират изомери от S-тип и R, с по-силна активност и прецизно насочващо действие. Нашите продукти са подложени на строга самопроверка от трета страна, която заслужава доверие. Отричане Тази статия се основава на препратката в академичното списание. Съответната информация се предоставя само за целите на споделянето и обучението и не представлява медицински съвет. Ако има някакво нарушение, моля, свържете се с автора за изтриване. Становищата, изразени в тази статия, не отразяват позицията на BONTAC. При никакви обстоятелства BONTAC няма да носи отговорност по какъвто и да е начин за каквито и да било искове, щети, загуби, разходи или разходи, произтичащи или произтичащи пряко или косвено от вашето разчитане на информацията и материалите на този уебсайт.
Насочване към спасителния път на NAD+ като потенциален подход за борба със затлъстяването
Въвеждането 4 март се определя като Световен ден за борба със затлъстяването. Световната федерация по затлъстяване, УНИЦЕФ и СЗО бяха домакини на глобален уебинар, воден от младежи, за да говорят за затлъстяването и младежта. Кризата със затлъстяването постепенно привлича много внимание. Последният доклад на Lancet предполага, че един милиард души са притеснени от затлъстяването (2022 г.), като 650 милиона възрастни, 340 милиона юноши и 39 милиона деца. Напоследък етиологичните проучвания и интервенции за затлъстяване постепенно се фокусират върху централната нервна система, с опит да се ограничи появата на затлъстяване при неговия източник. По-специално, насочването към спасителния път на NAD+ в хипоталамусните астроцити може да бъде потенциален подход за борба със затлъстяването. Асоциацията на хипоталамусните астроцити и затлъстяването Хипоталамусът функционира като център за регулиране на апетита, който приема и интегрира невроендокринните фактори, произведени от централната нервна система и периферните тъкани, за да насърчи или потиска апетита, така че да повлияе на телесното тегло. Трябва да се отбележи, че айпоталамичните астроцити очевидно могат да намалят глюкозния клирънс и да повишат нивата на плазмения инсулин, играейки съществена роля в модулирането на енергийния метаболизъм, което се очаква да бъде нова цел за лечение на затлъстяването. Облекчаване на затлъстяването, предизвикано от диета с високо съдържание на мазнини (HFD), чрез потискане на астроцитния NAD+ спасителен път В условия на прекомерен прием на мазнини, спасителният път на NAD+ се активира специално в хипоталамусните астроцити, което ограничава разхода на енергия (EE) и окисляването на мазнините в мастните тъкани чрез понижаване на инервацията на симпатиковия нерв, което в крайна сметка води до натрупване на мазнини в мастната тъкан и развитие на затлъстяване. CD38 като медиатор надолу по веригата на възпалението на астроцитите, индуцирано от спасителния път на NAD+. CD38 функционира надолу по веригата на спасителния път на NAD+ в хипоталамусните астроцити, обременени с излишни мазнини. CD38 нокдаунът в астроцитите на дъгообразното ядро намалява наддаването на тегло, намалява мастната маса, увеличава EE и понижава RER по време на консумация на HFD. Изчерпването на Cd38 в хипоталамусните астроцити може да подобри възпалението на хипоталамуса чрез повишаване на нивото на NAD+. Възпалението на хипоталамуса може не само да доведе до енергиен дисбаланс, но и да изостри централната инсулинова резистентност и лептинова резистентност, което може да доведе до натрупване на мазнини в периферните тъкани. Ролята на оста никотинамид фосфорибозилтрансфераза (NAMPT)–NAD+–CD38 при затлъстяване При бозайниците спасителният път представлява основното средство за поддържане на клетъчното ниво на NAD+. Решаваща стъпка в спасителния път на NAD+ е катализирана от NAMPT. В отговор на претоварване с мазнини, активирането на астроцитната ос NAMPT-NAD+-CD38 индуцира провъзпалителни реакции в хипоталамуса, предизвиквайки аберантно активирани базални Ca2+ сигнали и компрометирани Ca2+ отговори към метаболитни хормони като инсулин, лептин и глюкагоноподобен пептид 1, което в крайна сметка води до дисфункционални хипоталамусни астроцити и допринася за развитието на затлъстяване. Извод Механично, инхибирането на хипоталамусния астроцитен NAD+ спасителен път, заедно с неговия CD38 надолу по веригата, смекчава възпалението на хипоталамуса и намалява развитието на HFD-индуцирано затлъстяване при мъжки мишки. Препратка Парк, Дж.У., Парк, С.Е., Кох, У. и др. (2024). Спасителният път на хипоталамусен астроцит NAD+ медиира свързването на свръхконсумацията на мазнини с храната в миши модел на затлъстяване. Nat Commun 15, 2102. https://doi.org/10.1038/s41467-024-46009-0 BONTAC NAD BONTAC е посветена на научноизследователската и развойна дейност, производството и продажбата на суровини за коензимни и природни продукти от 2012 г. насам, със самостоятелни фабрики, над 170 глобални патента, както и силен екип за научноизследователска и развойна дейност. BONTAC има богат опит в научноизследователската и развойна дейност и напреднали технологии в биосинтезата на NAD и неговите прекурсори (напр. NMN и NR). Има различни видове NAD, които трябва да бъдат избрани, обхващащи NAD ER клас (отстраняване на ендоксин), NAD клас I (IVD/хранителна добавка/козметика суров прах), NAD клас II (API/междинни продукти) и NAD клас IV (ако има по-високи изисквания за разтворимост), които могат да бъдат осигурени под формата на лиофилизиран прах или кристален прах. Чистотата на BONTAC NAD може да достигне над 98%. Отричане Тази статия се основава на препратката в академичното списание. Съответната информация се предоставя само за целите на споделянето и обучението и не представлява медицински съвет. Ако има някакво нарушение, моля, свържете се с автора за изтриване. Становищата, изразени в тази статия, не отразяват позицията на BONTAC. BONTAC не носи отговорност за каквито и да било искове, щети, загуби, разходи или разходи, произтичащи или произтичащи пряко или косвено от вашето разчитане на информацията и материалите на този уебсайт.
NR като обещаващ терапевтичен кандидат за болестта на Алперс
Въвеждането Болестта на Алперс е едновременно невродегенеративно разстройство и метаболитно разстройство, което е тясно свързано с митохондриалната дисфункция и мутации в каталитичната субединица на гена полимеразна гама (POLG). Трябва да се отбележи, че добавянето на прекурсора на NAD, никотинамид рибозид (NR), е доказано, че изрично подобрява митохондриалните дефекти в кортикални органоиди на пациенти с болест на Алперс. За болестта на Алперс Болестта на Алперс е автозомно-рецесивно заболяване, което често е придружено от загуба на кортикални неврони, както и изчерпване на митохондриалната ДНК (мтДНК) и комплекс I (CI). Заболяването се среща при около 1 на 100 000 новородени. Повечето хора с болестта на Алперс не показват симптоми при раждането. Диагнозата обикновено се установява чрез определяне на гена POLG. Веднъж настъпил (обикновено между първата и третата година от живота), пациентите могат да проявят симптоми като прогресивна енцефалопатия, епилепсия, миоклонус и миастения гравис. В момента няма ефективен метод за лечение на това заболяване. Създаване на модел на болестта на Алперс in vitro Индуцирани плурипотентни стволови клетки (iPSCs) се генерират от пациент на Alpers, носещ сложните хетерозиготни мутации на A467T (c.1399G>A) и P589L (c.1766C>T), последвани от диференциация в кортикални органоиди и нервни стволови клетки (NSC). ИПСК на Алперс показват леки митохондриални промени, включително повишено ниво на L-лактат и изчерпване на CI. NSC на Алперс проявяват дълбоко изчерпване на мтДНК и митохондриална дисфункция. Кортикални органоиди на Алперс демонстрират загуба на кортикални неврони и натрупване на астроцити. Ролята на NR в кортикални органоиди на Алперс Продължителното лечение с NR частично подобрява невродегенеративните промени, наблюдавани при кортикални органоиди на Алперс. По-конкретно, добавянето на NR ефективно противодейства на невронната загуба, глиалното обогатяване и митохондриалното увреждане, наблюдавано при кортикални органоиди на пациенти с болест на Алперс. Обръщане на нерегулираните пътища в органоидите на пациента на Алперс след NR лечение Лечението с NR компенсира понижаването на митохондриалните и свързаните със синаптогенезата пътища, както и повишаването на регулацията на пътищата, свързани с астроцитни/глиални клетки и невровъзпалението, очевидно се активират в кортикални органоиди на Алперс. Извод Попълването на NR за повишаване на нивото на NAD може да спаси митохондриални дефекти и загуба на неврони в получен от iPSC кортикален органоид на болестта на Алперс, с относително висока безопасност и бионаличност, показвайки големи обещания като терапевтичен кандидат за това нелечимо заболяване. Препратка Hong Y, Zhang Z, Yangzom T, et al. Прекурсорът на NAD+ никотинамид рибозид спасява митохондриални дефекти и загуба на неврони в получен от iPSC кортикален органоид на болестта на Алперс. Int J Biol Sci. 2024; 20(4):1194-1217. Публикувано на 25 януари 2024 г. doi:10.7150/ijbs.91624 BONTAC NR BONTAC е един от малкото доставчици в Китай, които могат да стартират масово производство на суровини за NR, със собствена фабрика и професионален екип за научноизследователска и развойна дейност. До момента има 173 патента на BONTAC. BONTAC предоставя обслужване на едно гише за персонализирани продукти. Предлагат се както малатни, така и хлоридни солни форми на NR. Чрез използването на уникалната технология за седемстепенно пречистване на Bonpure и метода Bonzyme Whole-enzymatic съдържанието на продукта и степента на преобразуване могат да се поддържат на по-високо ниво. Чистотата на BONTAC NR може да достигне над 97%. Нашите продукти са подложени на строга самопроверка от трета страна, която заслужава доверие. Отричане Тази статия се основава на препратката в академичното списание. Съответната информация се предоставя само за целите на споделянето и обучението и не представлява медицински съвет. Ако има някакво нарушение, моля, свържете се с автора за изтриване. Мненията, изразени в тази статия, не отразяват позицията на BONTAC. При никакви обстоятелства BONTAC няма да носи отговорност по какъвто и да е начин за каквито и да било искове, щети, загуби, разходи, разходи или задължения (включително, но не само, преки или косвени щети за пропуснати ползи, прекъсване на бизнеса или загуба на информация), произтичащи или произтичащи пряко или косвено от вашето разчитане на информацията и материалите на този уебсайт.